Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，未清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的推断出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个能够预防措施，治疗或治愈的疾病。蛋白质及生态系统被认为是随之而来该病的极其重要因素。其之中，髓系肽质2之中表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的蛋白质。据悉，华盛顿大学医学院的一项新的深入研究确实，TREM2的替代性凋亡才会随之而来神经系统之中的免疫肽质——小外膜肽质热量赤字。当这些肽质在热量欠债完全实习时，它们能够有效地清除肽网纹的积累，因而能够庇护所皮质免遭肽网纹的破损。β-淀粉样肽是一种黏性肽，它是皮质在代行正常人基本功能时激发的一种氢化。如果这些肽质无法被迅速清除，聚集转变成网纹块，它就才会破损附近的皮质。β-淀粉样肽网纹块是阿尔茨海默病的主要有机体不同之处之一。该深入研究的资深编者Marco Colonna研究员说是，“每个人都有一些肽网纹，但这些小外膜肽质的活动能受到影响网纹块对皮质的破损程度。”如果小胶肽质基本功能障碍，神经系统就才会加速神经退化的过程。如果这些肽质基本功能更强大，神经系统就可以延迟这个过程。”这项深入研究相比之下，如果能让小外膜肽质依然热量充沛，那么我们就能够提高神经破损，预先阻止老年痴呆症患者经历认知衰退。这项深入研究发表在8月10日的Cell期刊上。幻灯片可能：Cell热量欠债的小外膜肽质自噬被激活小外膜肽质是神经系统之中的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的肽质，生物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的深入研究仍未确实，正常人的小外膜肽质能够攻进肽网纹，遏制破损区外。然而，缺乏TREM2的人体内的小外膜肽质能够完成这些基本功能，它们才会无故肽网纹更广泛地扩散并破损皮质。为了确认为何随身携带某种TREM2凋亡的小外膜肽质能够完成自己的日常事务，Colonna、博士后深入研究医务人员Tyler Ulland和科研人员Wilbur Song及同事们框架了易激发淀粉样网纹和敲除TREM2的人体内。当深入研究医务人员在显微镜下检视小外膜肽质时，他们推断出这些肽质内激发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬精神情况下出名的小外膜肽质早就消化自身的肽质。结合激素组学和RNA测序，深入研究医务人员推断出这种精神情况下自噬与mTOR信号通路缺陷有关，而mTOR信号通路能受到影响ATP水平和催化反应途径，这意味着小外膜肽质的热量急需即将消耗。接下来，深入研究医务人员检视了随身携带了替代性TREM2凋亡的老年痴呆症患者尸检的小外膜肽质。这些肽质的自噬系统同样被过度激活。在AD模型人体内（5XFAD）之中，缺失TREM2才会使自噬精神情况下出名。幻灯片可能：Cell为小外膜肽质供能，趋于稳定其吞噬基本功能深入研究医务人员推测，如果TREM2缺乏随之而来了热量短缺，那么为小外膜肽质备有额外的热量或许能才会趋于稳定它们的实习潜能。深入研究医务人员用一种热量多样的化合物——Cyclocreatine处理人体内小外膜肽质，果然推断出这些小外膜肽质重新的攻进了淀粉样肽网纹块。为了验证这种化合物确实能提高活体神经系统的破损，深入研究医务人员给敲除TREM2的人体内摄食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果推断出，在摄食Cyclocreatine的人体内的神经系统之中，小外膜肽质攻进肽网纹，皮质破损显着提高。Ulland说是：“如果你补充小外膜肽质的激素潜能，你可以提高很多破损。这确实，小外膜肽质需要情况下良好才能处理这些对皮质的威胁。”热量补充（+cyclocr）可以庇护所Trem敲除的AD模型人体内的皮质。（深蓝色：淀粉样肽网纹。红色：小外膜肽质）幻灯片可能：Cell寻找具有类似Cyclocreatine基本功能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为药品药品出售来增肌。然而，这些化合物与心脏病发、肾脏疾病和激素问题有关。深入研究医务人员仍未开始评估其他能够支持热量激素，同时又没有Cyclocreatine征状的化合物。Colonna说是：“我们强烈反对去商店为你的祖母或祖祖母购置Cyclocreatine。摄入Cyclocreatine，特别是长时间摄入，才会有非常相当严重的可能会。”TREM2是小外膜肽质上的一种表面受体，它的凋亡上升了患老年痴呆症的可能会，这确实基本功能齐全的小外膜肽质在神经系统抵御疾病的潜能之中起着极其重要作用。Colonna说是：“我们早就试图确认能否让小外膜肽质过极其出名从而使它们的基本功能比正常人完全更强大。如果只能趋于稳定正常人基本功能，那么小外膜肽质治疗只才会对那些小外膜肽质存在缺陷的人有效率。但是如果能使小外膜肽质过度出名，这种疗法或许对每个人都有效率。这是一种引人入胜的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.